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    科普日談丨淺談間充質干細胞治療的特征和挑戰

    更新時間:2022-03-07    瀏覽次數:0

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    間充質干細胞(MSCs)是具有自我更新、多向分化、旁分泌和免疫調節作用的多能細胞。由于這些特性,MSCs具有很大的臨床應用前景,特別是在損傷組織的再生、功能重建和細胞治療方面。間充質干細胞可以從不同的組織中分離出來,例如骨髓(BM),臍帶(UC),羊水,經血,外周血,脂肪組織(AD),胎盤和月經液,如圖1所示。

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    圖1:來自不同組織的間充質干細胞在體外發育成多種細胞類型

    間充質干細胞 (MSCs)具有多項分化、免疫調節(低免疫原性)、促進組織器官的修復等功能特性,用于臨床應用的 MSC 最吸引人的特征之一是它們的免疫調節特性,它們通過產生和釋放各種營養因子來充當免疫導體,以刺激鄰近的細胞開始修復受損組織。基于干細胞療法已成為再生醫學領域的一種新方法,用于治療各種疾病,以修復和/或替換受損的細胞和組織[1]。

    1、分化可能不是間充質干細胞的治療機


    MSCs 治療的概念已經擴大到對其他細胞發揮有益作用的生物活性分子細胞,這顯著增加了 MSC 治療應用的范圍,這主要與它們的旁分泌特性有關[2]。在以往的研究中,干細胞治療肝病已被證明在基礎和臨床研究中均有效。

    根據目前的研究,干細胞療法通過抗細胞凋亡和免疫調節的方式使肝功能得到顯著改善。間充質干細胞可通過分泌多種免疫調節因子在肝纖維化的治療中發揮關鍵的治療作用。MSCs 治療后,包括肝細胞生長因子 (HGF) 和胰島素樣生長因子 (IGF-1) 在內的抗凋亡因子升高,同時對血管生成和有絲分裂生成因子的分泌有促進作用[3]。

    2、MSC的體內遷移和歸巢能力


    MSCs 的治療效果高度依賴于它們的體內遷移和歸巢能力。遷移方向由 MSCs 上表達的趨化因子受體和組織中的趨化因子決定,歸巢效應即允許細胞導航到損傷或炎癥部位。研究已經證實,外源施用的 MSCs 可以在受損組織中發現,但細胞擴增后會導致歸巢效應降低。例如,趨化因子受體CXCR4在原代骨髓間充質干細胞上高表達,但隨著傳代逐漸消失,導致對其配體CXCL12 的識別較少[4]。

    在另一項研究中觀察到,注射后的 MSC 在肺部被包裹兩天后重新分布到傷口部位,可能會限制 MSCs 對肺以外損傷組織的靶向效率。此外MSCs 來源對其歸巢能力也有一定影響,可能是由于細胞表面受體存在的一些差異。Senthilkumar 等人表明:胎盤來源的 MSCs 比骨髓來源的 (BM)-MSCs具有更高的擴增和植入活性,牙髓來源的 MSCs 對受損神經元的歸巢能力顯著高于 BM-MSCs[5]。

    3、間充質干細胞臨床應用的質量安全性


    間充質基質細胞(MSCs)作為先進的治療產品,必須滿足臨床使用藥品的所有要求,旨在保持細胞的質量和安全性[6]。MSC培養基、細胞來源、培養環境、存儲方式和長期體外擴增中的遺傳穩定性都會對MSC的產品的表型和臨床用途產生影響[7]。就長期體外擴增來說,原代MSC經過不斷的體外培養,細胞會不可避免地出現胞齡過大等其他復制性衰老現象,從而導致MSC的細胞質量下降,隨后其代謝特征發生改變。

    同時在MSC 的生產和臨床交付時,需把握符合 GMP 的 MSC 生產的關鍵步驟:擴增過程,擴增過程的驗證:包括對 MSC 的表征、功能、效力和安全性的所有質量控制,以保證患者輸液的安全。

    齊魯細胞治療公司的臍帶間充質干細胞制劑已成功通過中檢院的質量復核認證,所涉檢測項目包括10大項,45個小項。細胞鑒別、分化能力、干性基因、增殖能力、免疫抑制能力等均符合臍帶問充質干細胞特性,所有檢測項目均符合規定。

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    齊魯細胞-細胞中心實驗室


    4、間充質干細胞從工作臺到床邊的技術轉化面臨的挑戰

    在制備MSC產品期間,主要挑戰包括:

    1、MSCs的異質性是由供體差異引起的,例如健康狀況,遺傳學,性別和年齡;

    2、從不同來源(如骨髓、脂肪組織、臍帶或肌肉)分離的MSCs之間的干性和不同程度的分化能力的穩定性;

    3、不同培養條件下不同擴增能力水平,包括匯合、培養表面、氧水平、燒瓶/生物反應器、傳代次數和細胞表面修飾。

    在應用狀態下,仍然存在一定的風險挑戰。

    不同給藥途徑(局部/全身),注射位點,輸注時間和細胞載體材料下MSCs的歸巢或遷移能力的影響,其仍然存在挑戰

    供體和受體之間的免疫相容性是降低排斥反應風險的關鍵,但環境炎癥分子又會誘導MSHC-II在MSCs中的表達上調[8],進而增加排斥反應的風險。


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    圖2.:間充質干細胞臨床應用的主要挑戰

    5、未來與展望

    MSCs 療法在過去幾十年中取得了巨大的進步,但仍有大量挑戰需要克服,迫切需要進一步大規模精心設計的臨床前和臨床研究。越來越多的研究集中在克服這些缺點的嘗試上。盡管 MSCs 免疫調節作用的詳細機制仍然難以捉摸,任何提高 MSCs 功效的嘗試仍然缺乏證據,但臨床前研究正在迅速發展,更標準化的臨床試驗正在廣泛開展。可以預期,向規范注冊的 MSC 療法的轉換將隨著時間的推移而蓬勃發展。


    參考文獻:

    [1]  Zhang, S., Yang, Y., Fan, L., Zhang, F., & Li, L. (2020). The clinical application of mesenchymal stem cells in liver disease: the current situation and potential future. Annals of Translational Medicine, 8(8).

    [2] Dabrowska, S., Andrzejewska, A., Janowski, M., & Lukomska, B. (2021). Immunomodulatory and regenerative effects of mesenchymal stem cells and extracellular vesicles: therapeutic outlook for inflammatory and degenerative diseases. Frontiers in immunology, 11, 3809.

    [3] Zhu, M., Hua, T., Ouyang, T., Qian, H., & Yu, B. (2021). Applications of Mesenchymal Stem Cells in Liver Fibrosis: Novel Strategies, Mechanisms, and Clinical Practice. Stem Cells International , 2021 .

    [4]  Pallares V, Unzueta U, Falgas A, Sanchez-Garcia L, Serna N, Gallardo A, et al. An Auristatin nanoconjugate targeting CXCR4+ leukemic cells blocks acute myeloid leukemia dissemination. J Hematol Oncol. 2020;13(1):36.

    [5]  Su, Y., Zhang, T., Huang, T., & Gao, J. (2021). Current advances and challenges of mesenchymal stem cells-based drug delivery system and their improvements. International Journal of Pharmaceutics, 600, 120477

    [6]  Torre, M. L., Lucarelli, E., Guidi, S., Ferrari, M., Alessandri, G., De Girolamo, L., ... & Gruppo Italiano Staminali Mesenchimali (GISM). (2015). Ex vivo expanded mesenchymal stromal cell minimal quality requirements for clinical application. Stem cells and development, 24(6), 677-685。

    [7]  Wang, Y., Han, Z. B., Song, Y. P., & Han, Z. C. (2012). Safety of mesenchymal stem cells for clinical application. Stem cells international, 2012。

    [8]  Zhou, T., Yuan, Z., Weng, J., Pei, D., Du, X., He, C., & Lai, P. (2021). Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells. Journal of Hematology & Oncology, 14(1), 1-24.







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